Nei primi anni settanta, Roth entrò a far parte di un gruppo chiamato Dawn Road. Nel 1973 questa band sostanzialmente confluì nella band degli Scorpions, e più in particolare con i due membri rimasti, Rudolf Schenker e Klaus Meine, a seguito della crisi dovuta all'abbandono del chitarrista Michael Schenker, che aveva lasciato il gruppo per unirsi agli UFO. Roth era riconosciuto come un musicista dotato di grande tecnica e fu inserito nel gruppo proprio per le sue incredibili abilità. Con gli Scorpions ha pubblicato cinque album, incluso il live Tokyo Tapes che vendette circa un milione di copie.

Roth compose per gli Scorpions brani altamente influenzati dallo stile di Jimi Hendrix. Insoddisfatto del suo ruolo nel gruppo, lasciò la band nel 1978 per fondarne una sua, gli Electric Sun, che pubblicarono un totale di tre album.

Il primo, intitolato Earthquake (1979), fu dedicato allo spirito di Jimi Hendrix, suo vero e proprio faro guida culturale, di stile ed estetica musicale (e non solo) e presentò una copertina di Monika Danneman, che era stata in precedenza la fidanzata di Hendrix e che in quel periodo era diventata la sua compagna. Il secondo album, Fire Wind (1981), fu invece dedicato a Anwar al-Sadat, il leader egiziano assassinato perché aveva tentato di riappacificare il Medio Oriente e presentò canzoni come Enola Gay che affrontarono il tema della bomba atomica sul Giappone.

L'ultimo album, intitolato Beyond the Astral Skies, fu dedicato a Martin Luther King e ai fan.

Dopo gli Electric Sun, Roth entrò in una nuova fase creativa e compose quattro sinfonie e due concerti, esibendosi con delle orchestre sinfoniche in giro per l'Europa.

Il 5 aprile 1996 morì suicida la fidanzata di Roth, Monika Dannemann che ispirò Roth in molti dei suoi lavori (la canzone We'll Burn the Sky venne scritta dalla stessa Dannemann assieme a Rudolf Schenker). La donna era rimasta traumatizzata dalla sconfitta legale subita dalla fidanzata di Hendrix, che l'aveva accusata di aver messo in cattiva luce il compagno negli ultimi capitoli di un suo libro. Roth dedicò alla ragazza tutti i suoi successivi lavori.

Il tour europeo del G3 del 1998 lo vide protagonista assieme a Michael Schenker e Joe Satriani. Lo show all'arena Wembley a Londra vide un duetto tra lo stesso Roth e Brian May.

Roth suonò al festival rock a Castle Donington nel 2001, al quale partecipò anche Michael Schenker. Lo spettacolo venne filmato e successivamente distribuito in DVD.

 

Uli Jon Roth al Wacken Open Air 2017

Roth partecipò nel 2006 al Wacken Open Air, durante la serata organizzata in onore degli Scorpions. Assieme al suo ex gruppo Roth suonò quattro canzoni del periodo in cui militava negli Scorpions, canzoni che non venivano eseguite live con lo stesso chitarrista dal suo addio alla band, datato 1978. Dopo questo concerto, dal quale scaturì un DVD, Roth e gli Scorpions si ritrovarono diverse volte assieme per ripetere l'esperienza.

Nel 2007 si unì per un concerto agli Smashing Pumpkins, prendendo parte alla loro canzone Gossamer. Si esibì nuovamente con loro nel 2008.

Sempre nel 2007, Roth iniziò a lavorare ad un nuovo album in studio, che venne realizzato l'anno successivo. Il titolo scelto è stato Under a Dark Sky, primo di una serie di album di materiale scritto per il suo progetto Sky of Avalon. Under a Dark Sky venne pubblicato in Giappone il 20 agosto 2008. Le versioni europee ed americane uscirono circa un mese dopo.

Nel 2009 tiene a Roma una nuova edizione del Legends of Rock per raccogliere fondi da destinare alle vittime del terremoto in Abruzzo. Tra gli ospiti vanno ricordati Tobias Sammet, Kai Hansen, Richie Kotzen, Carl Palmer e Kee Marcello.

Nel 2010 partecipa al G-Taranki a fianco di artisti famosi quali Slash, Vinnie Moore e Jennifer Batten.

Nel 2011 ha partecipato al 70000 Tons of Metal, crociera con alcuni tra i più importanti gruppi della scena metal mondiale che si è tenuta a partire dal 24 al 29 gennaio 2011, partendo da Miami, Florida, e terminando a Cozumel in Messico.

Nel 2012 ha partecipato al prestigioso Sunflower Jam, a fianco di artisti quali Brian May, John Paul Jones, Alice Cooper e Bruce Dickinson.